William DaFoe werd geboren in Appleton als jongste van acht kinderen. In zijn jeugd kreeg hij zijn bijnaam "Willem". Zijn geboortenaam is William Dafoe, maar hij veranderde dit in "Willem" (het Nederlandse woord voor "William"). Hij wilde hiermee voorkomen dat mensen hem "Billy" zouden noemen.
Heeft samen met actrice Elizabeth LeCompte een zoon, Jack geboren in 1982, ze hebben vanaf 1977 al een relatie maar zijn tot nu toe nog niet getrouwd.
Is mede-eigenaar van een restaurant samen met acteur John C. McGinley.
Maakte in 1982 zijn filmdebuut in de film "The Loveless". DaFoe is met name bekend om zijn schurkenrollen, vrij ironisch dus dat zijn echte naam klinkt als 'The Foe', wat in het Engels de vijand betekent.