'Memphis Belle' is de naam van een kolossale B-17 bommenwerper uit de Tweede Wereldoorlog. Deze film volgt de tien bemanningsleden van het vliegtuig vanaf de vooravond voor hun laatste missie. De jongens zijn hard op weg de eerste bemanning te worden die met succes 25 missies heeft uitgevoerd en als deze missie volbracht is mogen ze naar huis. Maar zo makkelijk lijkt dat niet te gaan: hun laatste missie blijkt levensgevaarlijk wanneer de jongens een zwaarverdedigde Duitse stad moeten aanvallen. Als het vliegtuig geraakt wordt worden hun overlevingskansen wel heel klein...